Die Mantellate von Siena, Laienfrauen, die den Habit der Dominikaner trugen, aber in ihren eigenen Häusern lebten, waren meist Witwen. Katharina Benincasa, Tochter eines Färbers, schloss sich ihnen als Heranwachsende an, um 1364 oder 1365, nachdem ihre Familie sie jahrelang zur Heirat gedrängt hatte. Rund drei Jahre lebte sie zurückgezogen in einer einzigen Kammer eines dicht bewohnten Hauses nahe dem Brunnen Fontebranda und sprach mit kaum jemandem außer ihrem Beichtvater. Im Sommer 1370 berichtete sie, ihr sei befohlen worden, die Kammer zu verlassen und ins öffentliche Leben zu treten; die zehn Jahre, die ihr blieben, verbrachte sie in Gefängnissen, in Pestspitälern und am päpstlichen Hof.
Was sie aus der Kammer mitnahm, wurde zum Kern ihrer Lehre. Sie nannte es die Zelle der Selbsterkenntnis: einen inneren Raum, den ein Mensch überallhin mitnimmt. Wer sich selbst ehrlich betrachtet, argumentierte sie, findet zweierlei zugleich – dass er sich nicht selbst geschaffen hat und dass ihm alles geschenkt ist. Für sich genommen führt das Erste in die Verzweiflung, das Zweite in die Vermessenheit; zusammengehalten bringen beide Demut hervor. Aus der Demut erwächst die Gabe der Unterscheidung, das praktische Urteil, das Gott, einem selbst und den Mitmenschen je das Ihre gibt. Bußübungen und Fasten galten ihr nur als Werkzeuge, denn Gott verlangt keine endliche Anstrengung, sondern ein Verlangen, das keine Grenze kennt. Und weil niemand Gott unmittelbar etwas vergelten kann, lässt ihr einziges Buch, das Gespräch von Gottes Vorsehung, Gott sagen, er habe die Menschen unter ihre Nächsten gestellt, damit sie ihnen tun, was sie für ihn nicht tun können. Dasselbe Buch zeichnet Christus als Brücke zwischen Himmel und Erde, die man in Stufen überschreitet, und ihre Briefe beginnen mit der Ankündigung, sie schreibe in seinem Blut.
Die Welt, in die sie hinaustrat, machte diese Lehre politisch. Seit rund siebzig Jahren residierten die Päpste in Avignon, und 1375 schloss Florenz einen Bund italienischer Städte gegen das Papsttum; der Krieg, der folgte, wurde als Krieg der Acht Heiligen bekannt. Katharina hielt Gregor XI. vor, seine eigenen Legaten hätten den Aufstand provoziert, und drängte ihn, nach Rom zurückzukehren und einen Klerus zu reformieren, dem sie Ämterkauf vorwarf. Im Juni 1376 reiste sie als Gesandte von Florenz nach Avignon. Die Vermittlung scheiterte vollständig, doch Gregor brach im September nach Italien auf und zog im Januar 1377 in Rom ein.
Frieden brachte die Rückkehr des Papstes nicht. Gregor starb im März 1378, Urban VI. folgte ihm nach. Im Juni wurde während eines Volksaufstands in Florenz ein Anschlag auf ihr Leben verübt, und im selben Jahr diktierte sie ihren Sekretären das Gespräch von Gottes Vorsehung zu Ende. Im August erklärten die Kardinäle Urbans Wahl für ungültig, und im September wählten sie Robert von Genf zu Clemens VII. – jenen Kardinal, dessen Truppen im Jahr zuvor in Cesena ein Blutbad angerichtet hatten. Das Große Schisma hatte begonnen. Im November rief Urban Katharina nach Rom, und ihre letzten achtzehn Monate verbrachte sie damit, Königen, Städten und Kardinälen zu schreiben, um sie an Urban zu binden, und Urban selbst, damit er seine Härte mäßige. Sie starb am 29. April 1380 in Rom, dreiunddreißig Jahre alt.
Vieles an ihrer Überlieferung ist bis heute umstritten. Raimund von Capua, ihr Beichtvater und später ihr Biograf, berichtet, sie habe 1375 in Pisa die Wundmale Christi empfangen, auf eigene Bitte unsichtbar; sie selbst erwähnt sie nie. Die Franziskaner, für die die Stigmata ein Vorrecht ihres Ordensgründers waren, bestritten den Anspruch und fanden im 15. Jahrhundert Rückhalt bei einem Papst aus den eigenen Reihen, Sixtus IV. Uneins ist die Forschung auch darüber, wie weit Katharina selbst schreiben konnte und wie stark ihre Sekretäre ihre Worte formten, und 1985 stellte der Historiker Rudolph Bell ihr Fasten neben die moderne Magersucht – eine Deutung, die andere zurückgewiesen haben. Der aus Siena stammende Papst Pius II. sprach sie 1461 heilig, Pius XII. erhob sie 1939 gemeinsam mit Franz von Assisi zur Patronin Italiens, und 1970 ernannte Paul VI. sie zur Kirchenlehrerin, eine Woche nach Teresa von Ávila; die beiden waren die ersten Frauen mit diesem Titel. 1999 machte Johannes Paul II. sie zu einer der Patroninnen Europas.