Die einzige vollständige französische Übersetzung von Isaac Newtons Principia, seinem Buch über Bewegung und Gravitation, stammt von Émilie du Châtelet. Sie vollendete sie 1749, im Jahr ihres Todes; fast zwei Drittel des zweiten Bandes sind ihr eigener Kommentar. In ihrem eigenen philosophischen Buch aber vertrat sie die These, Newton habe zwar richtig beschrieben, wie Körper sich bewegen, die Physik aber ohne Fundament gelassen. Dieses Fundament holte sie sich bei Leibniz, Newtons Rivalen im Streit um die Erfindung der Infinitesimalrechnung.
Zur Wissenschaft fand sie über Privatlehrer, denn die Académie des sciences in Paris, die Institution, die über die französische Wissenschaft urteilte und sie veröffentlichte, nahm keine Frauen auf. Ab 1733 lernte sie Mathematik bei Pierre Louis Moreau de Maupertuis, einem Mitglied der Akademie, später bei Alexis Clairaut, der mit ihr die Principia durcharbeiten und ihre Übersetzung zum Druck bringen sollte. Voltaire, der Schriftsteller, war ihr Geliebter geworden. 1734 ließ er sich in Cirey nieder, dem Landgut ihres Mannes, und gemeinsam richteten die beiden im Haus ein Laboratorium ein. Als die Akademie das Feuer zum Thema einer Preisfrage machte, schrieb sie einen Beitrag, ohne Voltaire davon zu erzählen. Den Preis gewann Leonhard Euler. Ihre Abhandlung aber druckte die Akademie 1739, und damit erschien dort zum ersten Mal das Werk einer Frau.
Mit den Institutions de physique (1740) sagte sie sich von den Newtonianern in ihrem Umfeld los. Die Physik, so ihr Argument, könne nicht allein auf dem Experiment ruhen. Sie brauche erste Prinzipien, darunter Leibniz’ Satz vom zureichenden Grund: Nichts ist so und nicht anders, ohne dass es einen Grund dafür gibt. Sie verteidigte auch Hypothesen. Newton hatte erklärt, er erdenke keine, und seine Anhänger machten daraus ein Verbot. Sie hielt dagegen: Gerade die größten Naturforscher, Newton eingeschlossen, seien vorangekommen, indem sie Hypothesen aufstellten. Samuel Koenig, ab 1739 ihr Lehrer, beanspruchte die leibnizschen Gedanken des Buches später für sich. Sie standen aber schon in ihrem Entwurf, und der war vor seiner Ankunft entstanden.
Am schärfsten wurde um die Kraft gestritten. Die Anhänger Descartes’ maßen die Kraft eines bewegten Körpers als Masse mal Geschwindigkeit, Leibniz als Masse mal Quadrat der Geschwindigkeit – eine Größe, die er vis viva nannte, lebendige Kraft. Sie stellte sich auf Leibniz’ Seite und machte die Versuche des niederländischen Physikers Willem ’s Gravesande bekannt: Er hatte Kugeln in weichen Ton fallen lassen und festgestellt, dass die Mulden mit dem Quadrat der Geschwindigkeit wuchsen. 1741 antwortete Jean-Jacques Dortous de Mairan, der ständige Sekretär der Akademie, mit einem gedruckten Brief auf ihr Buch und warf ihr vor, seine Schriften falsch gelesen zu haben. Sie erwiderte, ebenfalls im Druck, Vorwurf für Vorwurf, und Mairan zog sich zurück. Die Größe, die sie verteidigte, lebt in der Physik als kinetische Energie fort.
Über ihren Ausschluss schrieb sie selbst. Im Vorwort zu ihrer Übersetzung von Bernard Mandevilles Bienenfabel, einer Satire auf Laster und Wohlstand, fragte sie, warum in so vielen Jahrhunderten keine Frau eine gute Tragödie, ein gutes Gedicht oder ein gutes Buch über Physik geschrieben habe. Sie trat für die Bildung von Frauen ein. Ihr privater Essay über das Glück stellt die Liebe zum Studium über jede andere Leidenschaft; Frauen bedeute sie mehr, weil ihnen jeder andere Weg zum Ruhm verschlossen sei.
Kant griff in seiner ersten veröffentlichten Schrift, gedruckt 1749, den Streit um die lebendigen Kräfte auf und damit auch ihre Antwort an Mairan. Jahre später schrieb er, eine Frau, die über Mechanik streite, könne ebenso gut einen Bart tragen. Sie starb sechs Tage nach der Geburt ihres vierten Kindes, und in Erinnerung blieb sie danach vor allem als Voltaires Gefährtin. Ob ihr Denken ihr eigenes war, beurteilten zwei wissenschaftliche Studien gegensätzlich: Ira Wade hielt es 1947 für selbstständig, William Barber 1967 für abgeleitet von den Männern um sie herum, allen voran Voltaire. Die neuere Forschung folgt weitgehend Wade und liest die Institutions als eigenständiges philosophisches Werk.