Die griechische Medizin im Römischen Reich war in rivalisierende Schulen gespalten. Sextus Empiricus gehörte zur empirischen Schule: Ihre Ärzte hielten sich an das, was sich in der Erfahrung bewährt hatte, und lehnten Schlüsse auf die verborgenen Ursachen von Krankheiten ab. Doch im Grundriß der pyrrhonischen Skepsis, seiner Darstellung des skeptischen Weges, geht er mit der eigenen Schule ins Gericht. Die Empiriker, wendet er ein, behaupten, das Unklare sei nicht zu erkennen – und gerade diese Behauptung ist selbst eine Aussage über das Unklare. Ein Skeptiker, deutet er an, halte es eher mit den Methodikern, einer rivalisierenden Ärzteschule; die Forschung behandelt die Stelle bis heute als Rätsel. Dahinter steht eine Weigerung, die sich durch alles zieht, was er schrieb: Er wollte weder behaupten, dass sich die Wahrheit finden lässt, noch, dass sie sich nicht finden lässt.
Sein Grundgedanke passt in einen Satz. Bei jeder Frage danach, wie die Dinge wirklich sind, lässt sich jeder Antwort ein Argument von gleicher Kraft entgegensetzen; wer das einsieht, hört auf zu urteilen, und Ruhe stellt sich ein. Die griechischen Wörter dafür sind isostheneia, das Gleichgewicht der Gründe, epochē, die Urteilsenthaltung, und ataraxia, die Seelenruhe.
Nichts davon begann mit ihm. Die Tradition trug den Namen des Pyrrhon von Elis, der im 4. und frühen 3. Jahrhundert v. Chr. lebte. Ainesidemos, ein Skeptiker des 1. Jahrhunderts v. Chr., belebte sie neu; ihm werden zehn Standardargumente für die Urteilsenthaltung zugeschrieben, die zehn Tropen. Fünf weitere kamen von späteren Skeptikern, und ein antiker Biograph schreibt sie Agrippa zu. Sextus Empiricus sammelte und ordnete diese Werkzeuge, und seine Bücher sind die einzige erhaltene vollständige Darstellung dieser Tradition.
Über sein eigenes Leben ist fast nichts bekannt. Nachschlagewerke setzen ihn irgendwo zwischen dem 2. Jahrhundert und der ersten Hälfte des 3. an; wo er lebte und praktizierte, weiß man nicht. Er erwähnt eigene Aufzeichnungen über die Medizin und über die Seele; sie sind verloren.
Seine Gegner waren die Dogmatiker, allen voran die Stoiker und die Epikureer, die ein Kriterium der Wahrheit für sich beanspruchten und damit Wissen über Götter, Ursachen, Körper und das Gute. In Gegen die Dogmatiker legt er ihre Positionen Frage für Frage dar und beantwortet jede mit einem Argument von gleichem Gewicht. Weil er seine Gegner so ausführlich wiedergab, sind seine Seiten heute eine Hauptquelle für griechische Philosophen, deren eigene Bücher verloren sind.
Mehr als tausend Jahre lang wurde er wenig gelesen, ganz unbekannt war er jedoch nie. 1562 brachte Henri Estienne, ein calvinistischer Drucker in Genf, den Grundriß der pyrrhonischen Skepsis erstmals in lateinischer Übersetzung heraus. Sieben Jahre später legte Gentian Hervet, ein katholischer Theologe, lateinische Fassungen seiner übrigen Bücher vor und schrieb im Vorwort, in ihnen liege die Antwort auf die Calvinisten. Montaigne ließ skeptische Sprüche, die meisten davon aus Sextus, auf die Balken seiner Bibliothek schreiben. Richard Popkin, ein amerikanischer Philosophiehistoriker, vertrat die These, diese Übersetzungen hätten Zweifel freigesetzt und damit eine Krise ausgelöst, die die Philosophie der frühen Neuzeit prägte.
Der stehende Einwand gegen den Skeptiker lautet, niemand könne ohne Überzeugungen leben. Sextus Empiricus antwortete: Der Hunger führt ihn weiterhin zum Essen und der Durst zum Trinken, er hält sich an die Gesetze und Sitten seines Landes, er sagt, dass es Götter gibt, und nimmt wie seine Vorfahren am Kult teil – alles, ohne zu behaupten, er wisse, wie die Dinge von Natur aus sind. Ob ihm damit überhaupt noch Überzeugungen bleiben, ist bis heute umstritten. 1979 vertrat Michael Frede, ein deutscher Forscher zur antiken Philosophie, die Auffassung, der Skeptiker behalte gewöhnliche Alltagsüberzeugungen und gebe nur jene auf, die durch philosophische Argumentation gewonnen sind. Jonathan Barnes und Myles Burnyeat, zwei britische Fachkollegen, hielten dagegen, er gebe jede Überzeugung auf. Barnes nannte den Skeptiker, der alles aufgibt, rustikal, den milderen Fredes urban. Keine der beiden Lesarten hat sich durchgesetzt.