Anfang der 230er-Jahre ging in Alexandria ein Achtundzwanzigjähriger von einer philosophischen Vorlesung zur nächsten und fand nicht, was er suchte. Dann nahm ihn ein Freund zu Ammonios Sakkas mit, einem Platoniker, der sich alles selbst beigebracht und nie etwas aufgeschrieben hatte. Plotin wusste sofort, dass er seinen Lehrer gefunden hatte. Er blieb elf Jahre. Mit zwei Mitschülern, Erennios und Origenes, kam er überein, die Lehre des Ammonios für sich zu behalten. Die beiden brachen die Abmachung. Plotin hielt sich daran: In seinen ersten zehn Jahren als Lehrer in Rom schrieb er nichts.
Von etwa 253 an schrieb er doch, und was er zu Papier brachte, ist dies: Alles, was existiert, stammt aus einer einzigen Quelle, dem Einen, das so einfach ist, dass sich nichts Wahres darüber sagen lässt. Das Eine fließt über; was es zuerst hervorbringt, ist der Geist – ein Denken, dessen Gedanken die Urbilder aller Dinge sind. Der Geist wiederum bringt die Seele hervor, die der sichtbaren Welt Leben und Ordnung gibt. Am äußersten Ende, wo der Ausfluss versiegt, liegt die Materie; für Plotin ist sie ein Mangel, kein Ding, und die Wurzel des Bösen. Die menschliche Seele lebt in einem Körper, doch ihr höchster Teil steigt nie herab. Er bleibt im Geist, der Welt, die dem Einen am nächsten ist. Die Aufgabe eines Lebens ist es, sich nach innen zu wenden und wiederzugewinnen, was nie verloren war. Porphyrios, sechs Jahre lang sein Schüler und später sein Biograf, berichtet, Plotin habe in dieser Zeit viermal die Vereinigung mit dem Einen erreicht.
Plotin trat nicht mit dem Anspruch auf, etwas Neues zu sagen. Die Grundlagen, meinte er, habe Platon bereits gelegt. Plotins Kurse in Rom begannen mit der Lektüre älterer Kommentare, und die Abhandlungen, die aus ihnen hervorgingen, wenden sich eine nach der anderen gegen die Anhänger des Aristoteles, gegen die Stoiker, die Epikureer und die Astrologen. Den Namen Neuplatonismus für die Bewegung, die mit ihm begann, prägten erst moderne Historiker, lange nach seinem Tod.
Die schärfste Herausforderung kam aus seinem eigenen Kreis. Einige seiner Freunde waren Gnostiker, Anhänger einer religiösen Bewegung, nach deren Lehre ein törichter oder gar böswilliger Schöpfer die Welt gebaut hatte. Umstimmen konnte er sie nicht. Sein eigenes System stellte die sichtbare Welt auf die unterste Stufe der Wirklichkeit, und doch verteidigte er gegen die Gnostiker die Güte und Schönheit dieser Welt.
Auch aus dieser Welt selbst hielt er sich nicht heraus. Sterbende Aristokraten vertrauten ihm ihre Kinder und ihr Vermögen an; Porphyrios' Leben des Plotin beschreibt ein Haus voller Mündel, deren Abrechnungen er genau prüfte. Er genoss die Gunst von Kaiser Gallienus und Kaiserin Salonina und bat darum, eine verfallene Stadt in Kampanien als Gemeinwesen nach Platons Gesetzen wieder aufbauen zu dürfen. Höflinge vereitelten den Plan.
Er starb 270, krank und fern von Rom, auf einem Landgut in Kampanien, das ihm sein Freund Zethos hinterlassen hatte. Bei ihm war nur ein Schüler, der Arzt Eustochios. Drei Jahrzehnte später gab Porphyrios die Abhandlungen als Enneaden heraus. Durch sie erreichte sein Denken heidnische, jüdische, christliche und frühe islamische Leser; Augustinus fand den Weg zum Platonismus über lateinische Bücher, die Plotins Lehre weitertrugen. Nachschlagewerke sehen in ihm heute mehr als einen Kommentator Platons: einen eigenständigen Denker, der alles umformte, was er von früheren Philosophen übernahm.