In der neuen Philosophie der 1640er-Jahre tat die Materie von sich aus nichts. René Descartes lehrte, ein Körper sei nichts als Ausdehnung und werde von außen bewegt; das Denken gehöre einer eigenen Substanz an, dem Geist. Thomas Hobbes ließ keine zweite Substanz gelten, doch auch seine Körper bewegten sich nur, wenn ein anderer Körper sie anstieß. Beide waren in Paris zu Gast bei William Cavendish, Marquess of Newcastle, einem englischen General im Exil. Dessen Frau Margaret wechselte nach eigener Auskunft kaum mehr als Höflichkeiten mit ihnen – und kam zu der Überzeugung, dass beide sich über die Materie irrten. In Buch um Buch verfocht sie eine These: Die Materie bewegt sich selbst, und jeder ihrer Teile besitzt in gewissem Grad Empfindung und Wissen.
Eine Schulbildung hatte sie so gut wie nicht. Sie kam als Margaret Lucas zur Welt, als jüngstes von acht Kindern eines Gutsbesitzers in Essex; der Vater starb, als sie ein Kleinkind war. Zu Hause lernte sie lesen, schreiben, singen und tanzen; Latein, die Sprache der Universitäten, lernte sie nie. 1643 wurde sie Hofdame bei Henrietta Maria, der Gemahlin Karls I., und im Jahr darauf folgte sie der Königin ins französische Exil. Dort heiratete sie 1645 Newcastle, der dreißig Jahre älter war und England nach der verlorenen Schlacht von Marston Moor verlassen hatte.
Der Bürgerkrieg traf ihre Familie auch danach noch. Im August 1648 ergab sich die Stadt Colchester dem Parlamentsheer, und ihr Bruder Charles Lucas, ein royalistischer Befehlshaber, wurde dort von einem Erschießungskommando hingerichtet. Im November 1651 reiste sie mit ihrem Schwager nach London, um ein Einkommen aus den beschlagnahmten Gütern ihres Mannes zu erbitten. Das Gesuch scheiterte. Sie blieb bis 1653, und in dieser Zeit begann sie, für den Druck zu schreiben.
Ihr erstes Buch, Poems and Fancies von 1653, baute die Welt aus Atomen. Zwei Jahre später ließ sie in Philosophical and Physical Opinions eine Absage an diese Lehre drucken; wie vollständig der Bruch war, ist in der Forschung bis heute umstritten. Im selben Buch legte sie das System dar, an dem sie bis zu ihrem Tod festhielt. Ihr Argument: Atome, die weder empfinden noch denken, können nicht durch Zufall zusammentreffen und eine so regelmäßige Welt hervorbringen wie diese. Ordnung setzt Wissen voraus, und da sie in der Natur nichts gelten ließ als Materie, musste dieses Wissen in der Materie selbst liegen. In diesem System überträgt eine Hand, die einen Ball wirft, keine Bewegung auf ihn: Der Ball bewegt sich selbst, und die Hand gibt ihm nur den Anlass dazu. Auch der menschliche Geist ist Materie, und so stellt sich die Frage gar nicht, die Descartes’ Lesern zu schaffen machte: wie ein Geist einen Körper bewegen kann. Gott allein stellte sie außerhalb der Natur und jenseits dessen, was die Vernunft erkennen kann.
Ihre Zeitgenossen wollten sich im Druck nicht mit ihr streiten, also inszenierte sie den Streit selbst. Die Abrechnung mit der Naturphilosophie von 1664 antwortet Hobbes, Descartes und zwei weiteren Autoren Stelle für Stelle, in Briefen an eine erfundene Adressatin. Zwei Jahre später wenden sich die Observations upon Experimental Philosophy gegen die Royal Society, die neue Londoner Gesellschaft für experimentelle Wissenschaft, und gegen deren Mikroskope. Eine Linse, so der Einwand, zeigt die Außenseite eines Dings, und auch die oft falsch; zu den Bewegungen im Inneren dringt allein die Vernunft vor. In denselben Band ließ sie eine Erzählung binden: Die gleißende Welt.
Ihre Bücher schickte sie an die Universitäten und an Gelehrte. Die Antworten lobten sie und gingen auf die Argumente nicht ein; nur Joseph Glanvill, ein Geistlicher, der die Royal Society verteidigte, hielt dagegen. Am 30. Mai 1667 empfing die Society sie im Arundel House in London; sie war die erste Frau, die an einer ihrer Sitzungen teilnahm. Samuel Pepys, der Tagebuchschreiber, notierte danach, er habe sie nichts sagen hören, was das Zuhören gelohnt hätte. 1668 veröffentlichte sie mit Grounds of Natural Philosophy die letzte Fassung ihres Systems. Sie starb am 15. Dezember 1673.
Nach ihrem Tod blieb sie als Exzentrikerin in Erinnerung; Virginia Woolf fand in einem Essay von 1925 irgendwo in der Masse ihrer Schriften echtes Feuer. Erst in den letzten Jahrzehnten des zwanzigsten Jahrhunderts begann die Philosophie, ihre Argumente zu lesen, und 2001 erschienen die Observations bei Cambridge University Press in einer Ausgabe von Eileen O’Neill.