Im Sommer 1536 manövrierten französische und kaiserliche Truppen entlang der Straße nach Straßburg, und so nahm ein junger Flüchtling aus der Picardie einen Umweg nach Süden und machte in Genf Halt – für eine einzige Nacht, so war es gedacht. Wilhelm Farel, ein französischer Prediger, der die Kirche der Stadt zu reformieren versuchte, flehte ihn an, zu bleiben und zu helfen. Johannes Calvin blieb, von drei Jahren Verbannung abgesehen, bis zu seinem Tod 1564. Einen Ruf hatte er bereits mitgebracht: Im März jenes Jahres hatte ein Basler Drucker seinen Unterricht in der christlichen Religion herausgebracht, eine kurze lateinische Verteidigung der Protestanten, die König Franz I. in Frankreich verfolgen ließ.
Geschrieben hatte sie ein ausgebildeter Jurist. Calvins Vater, Notar des Domkapitels in Noyon, hatte seine Söhne zunächst für das Priesteramt bestimmt, Calvin dann aber zur Rechtswissenschaft umgelenkt; laut den frühen Biographen Theodor Beza und Nicolas Colladon rechnete der Vater damit, dass ein Jurist mehr verdiene als ein Priester. In Bourges studierte Calvin bei Andrea Alciati, einem italienischen humanistischen Juristen, und lernte das Griechische, in dem das Neue Testament geschrieben ist. Sein erstes Buch, 1532, war ein Kommentar zu De Clementia, Senecas an Kaiser Nero gerichtetem Essay über die Milde. Irgendwann in diesen Jahren brach er mit der katholischen Kirche. Er hinterließ darüber zwei Berichte, die nicht zusammenpassen – der eine spricht von einer plötzlichen, der andere von einer langsamen Wende –, und die Forschung datiert diese Wende zwischen 1529 und 1533. Als die Pariser Theologen seinen Freund Nicolas Cop, den Rektor der Universität, wegen einer Rede anprangerten, die eine Reform der Kirche forderte, tauchte Calvin unter. Nachdem im Oktober 1534 Plakate gegen die Messe erschienen waren, verließ er Frankreich.
Für ihn ging es um die Frage, wer sagen darf, was Gott verlangt und wer gerettet wird. Die katholische Antwort lautete: die Kirche selbst, durch ihre Priester, ihre Sakramente und den Papst. Calvins Antwort füllt den Unterricht. Der Mensch kann sich selbst nicht erkennen, ohne Gott zu erkennen, und Gott erkennt er wahrhaft nur durch die Schrift, deren Autorität auf dem inneren Zeugnis des Heiligen Geistes beruht und nicht auf dem Machtwort irgendeiner Institution. Das Heil ist Gottes freies Geschenk, das im Glauben empfangen wird; wer es empfängt, über den hat Gott entschieden, bevor irgendein Mensch geboren war. Diese Lehre – die Prädestination – ist es, die heute an seinem Namen hängt. Für einen Gläubigen, den man in Frankreich jagte, hieß das: Ob er gerettet wird, liegt nicht in der Hand der Kirche, die ihn jagt.
Die Stadt widersetzte sich ihm von Anfang an. Zu Ostern 1538 stritten Calvin und Farel mit dem Stadtrat darüber, welches Brot beim Abendmahl zu verwenden sei, und verweigerten die Austeilung des Abendmahls; in der Kirche brach ein Tumult aus, und am nächsten Tag wies der Rat beide aus. Calvin verbrachte drei Jahre in Straßburg als Pfarrer einer Gemeinde französischer Flüchtlinge und heiratete Idelette de Bure, eine Witwe. 1541 rief Genf ihn zurück. Die im November verabschiedete Kirchenordnung, die Ordonnances ecclésiastiques, sah für die Stadt Pfarrer, Lehrer, Älteste und Diakone vor, dazu ein Konsistorium aus Pfarrern und Ältesten, das über den Lebenswandel der Bürger wachte. 1553 kam Michael Servet nach Genf, ein spanischer Arzt, der die Trinität leugnete und in Frankreich der katholischen Haft entkommen war. Calvin zeigte ihn an und drängte auf seine Enthauptung; der Rat ließ ihn am 27. Oktober verbrennen. 1559 eröffnete Calvin eine Akademie mit Beza als Rektor, und binnen fünf Jahren unterrichtete sie rund fünfzehnhundert Studenten.
Calvin wurde in einem namenlosen Grab beigesetzt, weil die Reformatoren sich nicht vorwerfen lassen wollten, um seinen Leichnam einen Heiligenkult zu stiften. Die reformierten Kirchen, die nach Genfer Vorbild entstanden, breiteten sich über die Schweiz, Frankreich, die Niederlande und Schottland aus und später über den Atlantik. In der niederländischen Kirche gelangte ein Streit über die Prädestination 1618/19 vor eine Nationalsynode in Dordrecht, die für Calvins Seite entschied. Der deutsche Soziologe Max Weber machte die spätere calvinistische Gewohnheit, wirtschaftlichen Erfolg als Zeichen göttlicher Gnade zu lesen, zum Ausgangspunkt seiner Deutung des Kapitalismus – obwohl diese Lesart in Calvins eigenem Denken nur eine geringe Rolle spielte. Im Jahr 2000 nannte der amerikanische Philosoph Alvin Plantinga seine Darstellung, wie ein Gläubiger Gott erkennen kann, ohne für ihn zu argumentieren, das Aquinas/Calvin-Modell.