Die sicherste Spur des Dichters außerhalb seines eigenen Gedichts ist ein Brief. Im Februar 54 v. Chr. schrieb Cicero an seinen Bruder Quintus, die Gedichte des Lukrez zeigten Funken von Genie und echtes handwerkliches Können. Fast alles andere, was man über den Mann erzählt, kam später hinzu. Hieronymus, ein christlicher Gelehrter, der rund vier Jahrhunderte danach schrieb, hielt fest, ein Liebestrank habe ihn in den Wahnsinn getrieben, er habe in lichten Augenblicken geschrieben und sich das Leben genommen, und Cicero habe das Gedicht für die Veröffentlichung verbessert. Die Forschung hält die Geschichte für unzuverlässig: Sie verträgt sich schlecht mit der Achtung, die Vergil, Horaz und Ovid ihm zollten, und sie kommt der frühchristlichen Feindschaft gegen eine Schule zupass, die den Göttern jede Sorge um die Welt absprach. Seine Lebensdaten sind unsicher, sein Geburtsort ist unbekannt. Erhalten ist ein einziges Gedicht, Über die Natur der Dinge (De Rerum Natura), und dieses Gedicht sagt, wofür er stand.
Wie das Gedicht selbst bezeugt, schrieb er in einer für sein Land unruhigen Zeit. Rom erlebte in jenen Jahrzehnten Bürgerkrieg, Massenhinrichtungen und politischen Mord. Die Lehre Epikurs, eines griechischen Philosophen, der seit etwa zwei Jahrhunderten tot war, hatte dort Anhänger in der herrschenden Schicht gefunden: Atticus, Ciceros Freund und Bankier; Cassius, später einer der Mörder Caesars; Piso, Caesars Schwiegervater. Epikur versprach Ruhe des Geistes, und die erreiche, wer einsehe, dass die Götter sich nicht in die Welt einmischen und der Tod nicht zu fürchten ist. Lukrez nahm sich vor, diese Lehre als Ganzes in lateinische Verse zu bringen.
Ihr Kern lässt sich in fünf Wörtern sagen: Der Tod geht uns nichts an. Der Geist besteht wie alles andere aus Atomen – winzigen Körpern, die sich durch den leeren Raum bewegen –, und wenn der Körper stirbt, zerstreuen sie sich, sodass niemand mehr da ist, dem etwas widerfahren könnte. Das dritte der sechs Bücher des Gedichts häuft rund dreißig Argumente für die Sterblichkeit der Seele auf. Das bekannteste vergleicht den Tod mit der Zeit vor der Geburt: Niemanden beunruhigen die Zeitalter, die vergingen, bevor es ihn gab, und die Zeitalter nach dem Tod werden dieselbe Leere sein.
Die Schwierigkeit lag im Medium. Epikur schrieb griechische Prosa und soll der Dichtung misstraut haben, die im Mittelpunkt der griechischen Bildung stand. Ob Lukrez mit philosophischen Versen überhaupt eine Regel der Schule beugte, ist in der Forschung bis heute umstritten. Dem Lateinischen fehlten außerdem die Wörter. Lukrez klagte über die Armut seiner Muttersprache, und statt das griechische atomos, „das Unschneidbare“, zu entlehnen, behalf er sich mit lateinischen Ausdrücken: primordia, „erste Dinge“, und corpora prima, „erste Körper“. Die Verse rechtfertigte er mit einem Bild aus der Heilkunst: Wie Ärzte den Rand eines Bechers mit Honig bestreichen, damit Kinder den bitteren Wermut trinken, so überzog er eine herbe Lehre mit Gesang. Eine neue Lehre beanspruchte er nicht. Er nannte sich einen Nachfolger Epikurs, bewegt von Liebe, nicht von Rivalität, und folgte dabei Epikurs eigener umfangreicher Abhandlung Über die Natur.
Das Gedicht überlebte die Schule, aus der es hervorgegangen war. Laktanz, ein christlicher Schriftsteller des frühen vierten Jahrhunderts, schöpfte daraus und nannte den Verfasser zugleich wahnsinnig, weil er leugnete, dass Gott die Welt lenkt. Wieder in Umlauf kam es, nachdem Poggio Bracciolini, ein päpstlicher Sekretär, im Jahr 1417 eine Handschrift gefunden hatte. Montaigne übernahm Argumente aus dem dritten Buch für seinen Essay „Philosophieren heißt sterben lernen“. Im siebzehnten Jahrhundert stützte sich der französische Priester Pierre Gassendi auf Lukrez und auf Diogenes Laertius, den antiken Biographen der Philosophen, um einen mit dem Christentum vereinbaren Atomismus zu entwickeln, den er gegen den Aristotelismus wandte. Gassendis Atomismus schuf Raum für spätere Naturforscher, mehr jenseits des Ärmelkanals als in Frankreich selbst.