Die neue Physiologie rückte dem Geist auf den Leib. In den 1860er Jahren maßen die Laboratorien Deutschlands die Nervenleitung, ordneten dem Hirngewebe Funktionen zu und lösten das, was man Seele genannt hatte, in eine Folge von Reflexen auf; Darwin hatte den Menschen bereits in eine Reihe mit dem Tier gestellt. Stimmte diese Auskunft ganz, dann war eine Entscheidung nur das Gefühl, das einen längst festliegenden Vorgang begleitet, und die sittliche Anstrengung war Theater. Wer in dieser Wissenschaft ausgebildet worden war, spürte das am stärksten. William James gehörte zu ihnen, und das Argument hätte ihn beinahe erledigt. Was er dagegen unternahm, wurde zu einer Philosophie: Keine Beschreibung der Mechanik, sei sie noch so gut, hat darüber zu befinden, was ein Mensch glauben darf.
Zu dieser Haltung gelangte er auf einem Weg ohne gerade Strecken. Er studierte in Newport Malerei bei William Morris Hunt, einem führenden Bostoner Maler, wechselte 1861 an Harvards Lawrence Scientific School, fuhr 1865 mit Louis Agassiz, dem Harvarder Naturforscher, den Amazonas hinauf und kam nach acht Monaten krank zurück, vom Sammeln nicht überzeugt. Im Juni 1869 machte er seinen medizinischen Abschluss und praktizierte keinen einzigen Tag. Dann kam der Zusammenbruch, Monate der Schwermut und der Selbstmordgedanken. Verschlimmert wurde er durch die Überzeugung, ein determiniertes Universum lasse ihm nichts, wogegen er sich stemmen könnte. Im Frühjahr 1870 las er den französischen Philosophen Charles Renouvier über die Willensfreiheit und hielt in seinem Tagebuch die Entscheidung fest, die die Lähmung beendete: Sein erster freier Akt solle sein, an die Freiheit seines Willens zu glauben.
Das hätte eine private Reparatur bleiben können. Stattdessen verallgemeinerte er sie. 1897 erschien Der Wille zum Glauben. Darin argumentierte er: Wo eine Frage wirklich lebendig ist, sich nicht umgehen lässt, ungeheuer viel auf dem Spiel steht und durch Belege nach keiner Seite zu entscheiden ist, da ist auch die Weigerung, sich zu entscheiden, eine Entscheidung – und eine, die ihr eigenes Risiko trägt, falsch zu sein. Er antwortete damit dem britischen Mathematiker W. K. Clifford, der 1877 erklärt hatte, es sei immer und überall unrecht, irgendetwas auf unzureichende Belege hin zu glauben. James hielt dagegen, diese Regel schmuggle stillschweigend eine Vorliebe ein: die Furcht vor dem Irrtum, gestellt über die Hoffnung auf Wahrheit.
Unterdessen baute er die amerikanische Psychologie aus dem Nichts auf. 1875/76 hielt er in Harvard den ersten experimentalpsychologischen Kurs und wies gern darauf hin, die erste Vorlesung über Psychologie, die er je gehört habe, sei seine eigene gewesen. 1878 schloss er den Vertrag über The Principles of Psychology und versprach das Buch in zwei Jahren; 1890 lieferte er, ein Jahrzehnt zu spät, was er selbst einen aufgedunsenen Klumpen nannte. Darin beschrieb er das Bewusstsein nicht als Kette einzelner Vorstellungen, sondern als Strom, in dem die Übergänge und Beziehungen ebenso wirklich sind wie das, was sie verbinden.
Die These, für die er in Erinnerung blieb, folgte aus alldem. Die Bedeutung einer Idee ist der Unterschied, den sie für die Erfahrung macht; Wahrheit haftet einer Idee nicht an, sondern widerfährt ihr, während sie sich bewährt. So schlicht ausgesprochen, zog das sofort Feuer auf sich. Charles Peirce, der den Begriff geprägt hatte, nannte seine eigene Fassung 1905 Pragmatizismus – ein Wort, hässlich genug, um vor Entführern sicher zu sein –, um von James loszukommen. Arthur Lovejoy, ein Ideenhistoriker, zählte 1908 dreizehn miteinander unvereinbare Pragmatismen. Bertrand Russell machte die ganze Sache später lächerlich.
James starb am 26. August 1910 in Chocorua, New Hampshire, an Herzversagen, seine Metaphysik unvollendet. Der Spott hielt ein halbes Jahrhundert. Dann holten die amerikanischen Philosophen Richard Rorty und Hilary Putnam den Pragmatismus zurück, und Putnam hielt fest, Russell habe ein Zerrbild angegriffen. Ob Wahrheit gemacht statt gefunden werden kann, ist bis heute offen.