1774 begann der Bibliothekar der herzoglichen Bibliothek zu Wolfenbüttel, Stücke aus einer Handschrift zu drucken, die die geoffenbarte Religion angriff. In seiner Vorrede schrieb er, er wisse nicht, wie und wann sie in die Bibliothek gekommen sei. Das war eine Tarnung. Der Verfasser war Hermann Samuel Reimarus, ein Hamburger Professor der orientalischen Sprachen, der 1768 gestorben war und das Ergebnis seiner langen Jagd nach Widersprüchen in der Bibel nur engen Freunden gezeigt hatte; das Versteckspiel schützte seine Familie. In den folgenden vier Jahren druckte der Bibliothekar, Gotthold Ephraim Lessing, sieben dieser Fragmente.
Die Theologie, die er aufstörte, kannte Lessing von innen. Sein Vater war lutherischer Archidiakon in Kamenz in Sachsen und wollte ihn Theologie studieren lassen; in Leipzig wandte sich Lessing bald der Dichtung und dem Theater zu. Die nächsten zwei Jahrzehnte verbrachte er als Journalist, Dramatiker und Kritiker. In der Hamburgischen Dramaturgie (1767–69) zeigte er, dass die französischen Dramatiker, die sich auf die Regeln des Aristoteles beriefen, diese missverstanden hatten. Schon hier zeigt sich seine Methode: eine Autorität nehmen, sie genau lesen und zeigen, dass sie nicht sagt, was ihre Verteidiger behaupten.
Die Fragmente riefen Verteidiger der Schrift auf den Plan, und gegen einen von ihnen, Johann Daniel Schumann, Schuldirektor in Hannover, schrieb Lessing den offenen Brief „Über den Beweis des Geistes und der Kraft“ (1777). Origenes, der frühe Kirchenvater, hatte noch auf Wunder verweisen können, die zu seiner eigenen Zeit geschahen. Lessing hatte nur Berichte, dass andere sie einst gesehen hatten. „Zufällige Geschichtswahrheiten können der Beweis von nothwendigen Vernunftswahrheiten nie werden“, folgerte er, und zwischen beiden liegt „der garstige breite Graben, über den ich nicht kommen kann, so oft und ernstlich ich auch den Sprung versucht habe“. Schlicht gesagt: Selbst ein verlässlicher Bericht, dass im ersten Jahrhundert etwas geschehen ist, kann niemanden Jahrhunderte später verpflichten, eine Lehre über Gott zu glauben. Ist das Christentum wahr, dann muss es aus seiner eigenen inneren Wahrheit wahr sein.
Auf die Seite von Reimarus stellte er sich ebenso wenig. Bald darauf antwortete er einem Wolfenbütteler Theologen, der die Auferstehungsberichte der Evangelien gegen eines der Fragmente verteidigt hatte. In Eine Duplik räumte er ein, dass die Berichte einander widersprechen, und bestritt, dass dies die Auferstehung selbst widerlege. Die Schrift, im Januar 1778 erschienen, enthält auch seinen berühmtesten Absatz, in dem Lessing von sich selbst spricht: Hielte Gott „in seiner Rechten alle Wahrheit, und in seiner Linken den einzigen immer regen Trieb nach Wahrheit“, so fiele er Gott „mit Demuth in seine Linke“.
Johann Melchior Goeze, der Hauptpastor von Hamburg, nannte die Veröffentlichung Gotteslästerung, und zwischen April und Juli antwortete ihm Lessing in elf offenen Briefen, dem Anti-Goeze. Ein wahrer Lutheraner, schrieb er, will „bei Luthers Geiste geschützt sein“, nicht bei Luthers Schriften, und Pastoren, die ihrer Gemeinde vorschreiben dürften, wo das Forschen aufhören müsse, wären „Päbste“ geworden. Im Juli 1778 entzog ihm sein Dienstherr, Herzog Karl von Braunschweig, die Zensurfreiheit. Elise Reimarus, der Tochter des toten Verfassers, schrieb Lessing, er wolle sehen, ob man ihn auf seiner alten Kanzel, dem Theater, noch predigen lasse.
Nathan der Weise erschien 1779. Das Stück spielt in Jerusalem zur Zeit des Dritten Kreuzzugs und gibt die Titelrolle einem jüdischen Kaufmann; Modell dafür stand Lessings Freund, der jüdische Philosoph Moses Mendelssohn. In seiner Mitte steht eine Parabel aus Boccaccio: Ein Vater mit einem kostbaren Ring und drei Söhnen, die er gleich liebt, lässt zwei vollkommene Kopien anfertigen, und da niemand sagen kann, welcher Ring der echte ist, muss jeder Sohn den seinen durch sein Leben beweisen. 1780 folgte Die Erziehung des Menschengeschlechts mit der These, die Offenbarung erziehe die Menschheit, wie ein Lehrer ein Kind erzieht, und auch dem Neuen Testament werde man einst entwachsen. Lessing starb am 15. Februar 1781 in Braunschweig.
1785 machte der Philosoph Friedrich Heinrich Jacobi seinen Bericht öffentlich, Lessing habe sich im Vertrauen einen Anhänger Spinozas genannt, was die Zeitgenossen als Vorwurf des Atheismus hörten; der folgende Streit, in dem Mendelssohn seinen toten Freund verteidigte, wurde als Pantheismusstreit bekannt. Kierkegaard, der dänische Philosoph, griff den garstigen breiten Graben in zwei seiner Bücher auf. Die Nationalsozialisten verboten den Nathan, und am 7. September 1945 eröffnete das Deutsche Theater in Berlin mit ihm wieder.