Wer in den 1880er-Jahren in Harvard Philosophie studierte, hatte zwei Lehrer zur Wahl. Josiah Royce, der Idealist des Fachbereichs, lehrte, das Universum sei letztlich ein einziger allwissender Geist. William James, ein Psychologe auf dem Weg zur Philosophie, beurteilte eine Überzeugung nach dem Unterschied, den sie in einem Leben macht. George Santayana hörte beide. 1883 riet ihm James, die Philosophie ganz zu lassen; 1889 schrieb er seine Dissertation bei Royce. Am Ende stimmte er keinem von beiden zu. Seine Position passt in einen Satz: Alles, was existiert, ist Materie, und das Bewusstsein ändert nichts an ihr; doch was es sich ausmalt – Schönheit, Religion, sittliche Ideale –, ist das Beste am Leben, solange niemand es für einen Tatsachenbericht hält.
Nach Boston war er 1872 gekommen, acht Jahre alt und ohne ein Wort Englisch. Seine Mutter, deren erster Mann ein Bostoner Kaufmann gewesen war, lebte dort, um die Kinder aus dieser Ehe großzuziehen; sein Vater, spanischer Diplomat und Maler, brachte den Jungen hinüber und kehrte nach wenigen Monaten für immer nach Ávila zurück. Santayana verbrachte die folgenden vierzig Jahre in Boston und Umgebung und behielt zeitlebens die spanische Staatsangehörigkeit. Als katholischer Spanier in der Hauptstadt des neuenglischen Protestantismus sah er dessen Gewissen aus nächster Nähe und doch von außen, und Character and Opinion in the United States, sein Abschied von Amerika aus dem Jahr 1920, ist aus dieser Distanz geschrieben.
In Harvard unterrichtete er die Dichter T. S. Eliot und Robert Frost und wurde 1907 ordentlicher Professor; gepasst hat ihm die Stelle nie. Schon 1892 schrieb er einem Freund, Professor könne er nur zufällig sein, niemals dem Wesen nach. Im Jahr darauf erlebte er, was die Santayana-Forschung seine metanoia nennt, eine Umkehr. Seine Halbschwester Susana hatte im November zuvor geheiratet; im Sommer starb sein Vater in Ávila; im Oktober starb Warwick Potter, ein Student und enger Freund. Danach stellte er die Feier des Lebens in der Einbildungskraft über die akademische Pflicht. Im Mai 1911 kündigte er an, sein Amt niederzulegen, und obwohl ihm Harvards Präsident leichtere Bedingungen anbot, verließ er im Januar 1912, mit achtundvierzig Jahren, Amerika für immer. Keine zwei Wochen später starb seine Mutter. Sie hinterließ ihm 10.000 Dollar, genug, um ohne Anstellung zu leben.
Seine Position zeichnete sich schon in Interpretations of Poetry and Religion (1900) ab: Religion, so das Buch, ist Dichtung, die ins Handeln eingegangen ist – wahr, wie ein Gedicht wahr ist, falsch, sobald man sie als Wissenschaft liest. James hielt die Philosophie darin für verrottet. In Scepticism and Animal Faith (1923) trieb Santayana den Zweifel über Descartes hinaus, bis nichts mehr gewiss war. Den Anfang der Erkenntnis fand er dann im animalischen Glauben, dem tätigen Vertrauen eines Tieres darauf, dass es eine Welt um sich hat. Im Vorwort nannte er sich einen Materialisten – offenbar den einzigen, der noch lebte. Dem Materialismus fügte er die Unterscheidung von Existenz und Essenz hinzu. Die Existenz gehört der Materie, und sie leistet alle Arbeit. Die Essenz – der zeitlose Charakter von allem, was ein Bewusstsein festhalten kann, etwa eine Farbe oder die Bedeutung eines Wortes – existiert nirgends und bewirkt nichts. Royce hatte ihm einmal gesagt, diese Trennung sei der Kern von Santayanas Philosophie; auf ihr errichteten später die vier Bände von Realms of Being (1927–1940) ein System.
Den Schriftsteller nahmen die Leser bereitwilliger an als das System. Der Philosoph John Dewey nannte The Life of Reason den angemessensten Beitrag, den Amerika bis dahin zur Moralphilosophie geleistet habe, Emerson ausgenommen; berühmt aber machte Santayana ein Roman. Der letzte Puritaner wurde 1936 ein Bestseller des Buchklubs Book-of-the-Month Club, und im selben Jahr erschien Santayana auf dem Titelblatt des Magazins Time. Die späte Philosophie fand unter Fachleuten wenige Leser; wiederentdeckt wurde sie nur langsam, über die kritische Werkausgabe bei MIT Press und eine kleine Gesellschaft von Forschern. Was diese Leser anzieht, ist genau das, weshalb er so schwer einzuordnen war: ein Naturalismus, der die Religion erklärt, ohne sie abzutun.
Als 1939 der Krieg kam, verweigerten ihm die Schweizer Behörden ein Visum für einen längeren Aufenthalt, und er blieb in Italien, wo er ohnehin lebte. Im Oktober 1941 zog er in Rom in ein Pflegeheim der Blauen Schwestern von der Little Company of Mary, eines katholischen Pflegeordens mit überwiegend irischen Schwestern; dort lebte er bis zu seinem Tod in einem einzigen Zimmer. Nach dem Krieg besuchten ihn amerikanische Schriftsteller, unter ihnen der Kritiker Edmund Wilson und der Dichter Robert Lowell. Am 26. September 1952 starb er an Magenkrebs. Er hatte darum gebeten, in ungeweihter Erde begraben zu werden; das spanische Konsulat ließ das nicht zu und setzte ihn stattdessen in der Gruft bei, die es für Spanier auf dem römischen Friedhof Campo Verano unterhielt.