Zwischen 1660 und 1662 verfasste ein junger Tutor am Oxforder College Christ Church zwei Schriften, in denen er darlegte, ein Herrscher dürfe von Rechts wegen bestimmen, wie seine Untertanen ihren Gottesdienst feiern. Er antwortete damit Edward Bagshaw, einem Kollegen am selben College, der verlangte, die Protestanten außerhalb der Staatskirche in Ruhe zu lassen. Der Tutor hieß John Locke, und aufgewachsen war er in einem Bürgerkrieg. Sein Vater, ein Landanwalt in Somerset, diente als Hauptmann in der Reiterei des Parlaments. Locke war Schüler der Westminster School, als im Januar 1649 Karl I. in Whitehall enthauptet wurde, nur wenige hundert Meter entfernt. Über sich selbst schrieb er, er habe in einem Sturm gestanden, seit er denken könne.
Die beiden Schriften blieben bis 1967 ungedruckt, und die Bücher, für die man Locke kennt, vertreten die Gegenseite. Eine Behauptung zieht sich durch sie alle: Nichts ist mit der Geburt entschieden. Keine Idee ist im Geist, bevor die Erfahrung sie hineinlegt, und kein Mensch wird als Untertan eines anderen geboren. Wer Gehorsam verlangt, ob Lehre, Kirche oder König, muss zeigen, woher seine Autorität stammt.
Zur Politik kam er über die Medizin. In Oxford wurde die Philosophie des Aristoteles gelehrt, mit der Locke wenig anfangen konnte. Ihn fesselten die experimentelle Naturforschung des Chemikers Robert Boyle, der sein Mentor wurde, und die Ausbildung zum Arzt. 1666 kam Lord Ashley, einer der reichsten Männer Englands, nach Oxford, um dort Heilwasser zu trinken, lernte Locke kennen und nahm ihn bald in seinen Londoner Haushalt auf. Im Jahr darauf schrieb Locke einen Essay über Toleranz, der seine Antwort an Bagshaw ins Gegenteil verkehrte; als wahrscheinlichsten Grund nennt die Forschung die neue Verbindung zu Ashley. 1668 leitete er eine Operation, bei der ein Abszess an Ashleys Leber entleert wurde, und Ashley war überzeugt, Locke habe ihm damit das Leben gerettet.
Ashley wurde Earl of Shaftesbury und führte im Parlament die Kampagne an, die dem katholischen Thronerben, dem späteren Jakob II., die Krone verwehren sollte. Die Kampagne scheiterte; Shaftesbury floh Ende 1682 nach Holland, und Locke ging im Herbst 1683 ebenfalls nach Holland. Im November 1684 ließ Karl II. Locke aus Christ Church ausschließen, obwohl der Dekan berichtete, niemand im College habe ihn je ein Wort für oder gegen die Regierung sagen hören. Im Jahr darauf stand sein Name auf einer Liste von vierundachtzig Männern, deren Auslieferung England von den Niederländern verlangte; in Amsterdam lebte er unter dem Namen Dr. van der Linden.
Im Februar 1689 kehrte er heim, nachdem Jakob II. gestürzt war. Er war sechsundfünfzig und hatte fast nichts veröffentlicht. Binnen eines Jahres lagen drei Bücher vor. Der Versuch über den menschlichen Verstand, den er mit seinem Namen zeichnete, legt dar, dass jede Idee aus den Sinnen stammt oder daraus, dass der Geist sein eigenes Wirken beobachtet. Vieles, was die Menschen Wissen nennen, ist demnach gut begründete Überzeugung. Die Zwei Abhandlungen über die Regierung und Ein Brief über Toleranz, beide ohne seinen Namen erschienen, führen den entsprechenden Nachweis für die Macht: Herrschern ist sie von Menschen anvertraut, die dem zugestimmt haben, und wer dieses Vertrauen bricht, darf abgelöst werden. Zum Glauben aber kann keine Regierung einen Geist zwingen. Dass er die Zwei Abhandlungen geschrieben hatte, bekannte Locke erst in einem Zusatz zu seinem Testament, sechs Wochen vor seinem Tod.
1703 kamen die Vorsteher der Oxforder Colleges überein, dass Tutoren den Versuch nicht mit ihren Studenten lesen sollten. Das Buch verbreitete sich trotzdem, und die Sprache der Zwei Abhandlungen klingt in der amerikanischen Unabhängigkeitserklärung nach.
Auch die Grenzen, die Locke zog, gehören zum Bild. Seine Toleranz schloss Atheisten aus und ebenso Kirchen, deren Mitglieder einem fremden Fürsten Gehorsam schulden – eine Klausel, die auf die Katholiken zielte. Als Ashleys Sekretär schrieb er 1669 die Verfassung der Kolonie Carolina nieder. Sie gab jedem freien Siedler unumschränkte Gewalt über seine afrikanischen Sklaven; wie viel davon Lockes eigenes Denken war, ist unter Historikern umstritten. Außerdem hielt er Anteile an der Royal African Company, die versklavte Menschen über den Atlantik verschiffte.