Im September 1897 schrieb ein einundvierzigjähriger Wiener Nervenarzt seinem engsten Freund Wilhelm Fließ, einem Hals-Nasen-Ohren-Arzt in Berlin, er glaube nicht mehr an seine eigene Theorie der Nervenkrankheiten. Im Jahr zuvor hatte Sigmund Freud seinen Kollegen erklärt, die hysterischen Patienten, die er behandelte, seien alle in früher Kindheit sexuell missbraucht worden, und eben diese verschüttete Erinnerung mache sie krank. Einer seiner Gründe für die Abkehr: Der Missbrauch hätte weit häufiger sein müssen, als es möglich schien. Was er dann tat, begründete die Psychoanalyse. Er hielt an den Szenen fest, die seine Patienten geschildert hatten, deutete sie aber anders: Wo sie nicht geschehen waren, waren sie phantasiert und gewünscht worden, und ein Wunsch konnte einen Menschen ebenso sicher krank machen wie ein Ereignis. Im Rückblick schrieb er 1925, für die Neurose zähle die psychische Realität mehr als die materielle. Historiker streiten bis heute darüber, wie viel ihm seine Patienten tatsächlich erzählt hatten und ob er die erste Theorie aus guten Gründen aufgab.
Ausgebildet war er darin, Ursachen in der Materie zu suchen. Freud studierte Medizin an der Universität Wien, wo man, wie er später sagte, von ihm erwartete, dass er sich als Jude minderwertig fühle. Sechs Jahre arbeitete er im Laboratorium des Physiologen Ernst Brücke und untersuchte die Nervenzellen von Fischen und Flusskrebsen. 1882 riet ihm Brücke, der um seine Mittellosigkeit wusste, die Forschung zugunsten der ärztlichen Praxis aufzugeben. Ein Stipendium führte ihn im Winter 1885 nach Paris zu Jean-Martin Charcot, dem berühmten Neurologen, der zeigte, dass die Hysterie eine wirkliche Krankheit mit eigenen Gesetzmäßigkeiten war, dass auch Männer an ihr litten und dass Hypnose ihre Lähmungen hervorrufen konnte. Nach seiner Rückkehr nahm die Wiener ärztliche Gesellschaft seinen Bericht mit Unglauben auf. Freud wandte sich stattdessen der Methode seines älteren Kollegen Josef Breuer zu, dessen als Anna O. bekannte Patientin ihre Symptome verloren hatte, indem sie über sie sprach. 1895 entwarf er eine Psychologie aus Neuronen und messbaren Energiemengen und ließ sie dann unvollendet liegen; veröffentlicht wurde sie erst 1950. Von da an beschrieb er die Seele in ihren eigenen Begriffen und bestand doch darauf, dass die Psychologie eine Naturwissenschaft sei.
Sein Vater Jakob starb 1896, und in den folgenden Jahren analysierte Freud seine eigenen Träume und Kindheitserinnerungen, wie er die seiner Patienten analysierte. Daraus entstand Die Traumdeutung, erschienen im November 1899 mit der Jahreszahl 1900 auf dem Titelblatt. Ihre These ist die, für die man sich an ihn erinnert: Das meiste von dem, was einen Menschen bewegt, geschieht außerhalb des Bewusstseins. Wünsche, die sich nicht eingestehen lassen, vor allem die sexuellen Wünsche des Kindes gegenüber den Eltern, werden aus dem Bewusstsein gedrängt – verdrängt –, aber nicht vernichtet, und sie kehren verkleidet wieder: als Träume, Versprecher, Witze und neurotische Symptome. Die Deutung arbeitet sich von der Verkleidung zum Wunsch zurück. Die erste Auflage von 600 Exemplaren brauchte acht Jahre, bis sie verkauft war. In Vorlesungen, die er während des Ersten Weltkriegs in Wien hielt, stellte Freud die Psychoanalyse neben Kopernikus und Darwin als dritte Kränkung der menschlichen Eigenliebe, weil sie dem Ich nachweisen wolle, dass es nicht einmal Herr ist im eigenen Hause.
Die Theorie wandelte sich fortwährend. Der Erste Weltkrieg schickte Soldaten nach Hause, die ihren Schrecken Nacht für Nacht wieder durchlebten – etwas, das kein Wunsch erklären konnte. In Jenseits des Lustprinzips (1920) nahm Freud neben den Lebenstrieben einen Trieb zum Tode an. Drei Jahre später teilte Das Ich und das Es die Seele in drei Instanzen: das Es, das Reservoir der Triebe; das Ich, das der Welt zugewandt ist; und das Über-Ich, die nach innen genommene Autorität der Eltern. 1927 führte Die Zukunft einer Illusion die Religion auf den Wunsch des Erwachsenen nach dem schützenden Vater der Kindheit zurück. 1923, im Jahr von Das Ich und das Es, hatten Ärzte Krebs in Freuds Mund festgestellt; in den sechzehn Jahren, die ihm blieben, operierte ihn der Chirurg Hans Pichler mehr als zwei Dutzend Mal am Kiefer.
Ob die Psychoanalyse eine Wissenschaft ist, bleibt umstritten. Der Wissenschaftstheoretiker Karl Popper vertrat die Auffassung, sie könne jedes beliebige Verhalten erklären, lasse sich darum nie widerlegen und stehe deshalb außerhalb der Wissenschaft. Der Philosoph Adolf Grünbaum hielt 1984 dagegen, Popper irre, und viele ihrer Behauptungen ließen sich sehr wohl prüfen. Ebenso umstritten ist ihre Wirksamkeit als Behandlung.
1933 verbrannten die Nationalsozialisten in Deutschland seine Bücher. Freud blieb in Wien, auch nachdem Deutschland im März 1938 Österreich annektiert hatte, bis die Gestapo am 22. März seine Tochter Anna, selbst Psychoanalytikerin, verhaftete und verhörte. Am 4. Juni verließ er Wien und erreichte zwei Tage später London. Dort starb er am 23. September 1939, nachdem Morphiumgaben die Schmerzen eines nicht mehr operablen Krebsleidens beendet hatten. Seine vier Schwestern waren in Wien geblieben; sie wurden 1942 deportiert und starben in Theresienstadt und Treblinka.